קורונה, חיסונים וקרישיות יתר
6.5.2021
הקורונה (COVID-19) היא מחלה חדשה יחסית, שבתחילה נראתה כמו מחלת ריאות קשה במיוחד. אלא שאחרי זמן לא רב שמו לב הצוותים בבתי החולים שלא מעט מטופלים סובלים מקרישיות יוצאת דופן של הדם. תופעה זו נצפתה אצל 10%-25% מהחולים המאושפזים בגלל המחלה, והשאלה שאותה שאלו הרופאים והחוקרים היתה מה הסיבה לכך שבקורונה ישנה קרישת יתר גדולה כל כך?
לפני התשובה, כדאי להכיר את התהליך הפלאי של קרישת הדם בגופנו. כשהדם זורם בכלי הדם הוא נותר נוזלי וצמיגותו נמוכה. אבל אם כלי הדם נפגע חלק קטן מהדם משנה את מצב הצבירה שלו למוצק למחצה, דמוי ג'ל, ומשתתף אקטיבית בריפוי כלי הדם. זה תהליך אוטונומי שנעשה במהירות רבה. לאחר ריפוי הפצע הג'ל מתמוסס וחוזר למצב צבירה נוזלי. לעתים קרישי דם נוצרים גם כשמהירות זרימת הדם פוחתת, למשל בעקבות שכיבה ארוכה מאוד.
מהדברים האלה אפשר להסיק שלוש מסקנות: לכלי הדם יש תפקיד חשוב בוויסות קרישת דם, לדם עצמו יש תפקיד מהותי בוויסות הקרישה, ומהירות זרימת הדם יכולה לגרום לדם להיקרש.
למסקנות הללו הגיע לפני יותר מ-100 שנים רודולף וירכו (Rudolf Virchow), שנחשב אבי מדע הפתולוגיה. וירכו לא הכיר את חלבוני הקרישה ואת התאים המעורבים בתהליך, אבל שלושת העקרונות האלה משמשים גם כיום לתיאור קרישיות הדם [2].

מנגנון קרישת הדם מורכב ומסועף למדי אבל אפשר לחלקו לשלושה שלבים עקרוניים: אדהזיה (תאחיזה), אגרגציה (צימות) וקואגולציה (קרישה) [1,2].
לאחר שדופנות כלי הדם נפרצות, נחשפים חומרים שמסוגלים לקשור תאים מסוימים בזרם הדם. תאים אלה הם התרומבוציטים (תרומבוס=קריש דם, ציט=תא), או טסיות דם. תהליך ההידבקות של התרומבוציטים לדפנות כלי הדם נקרא אדהזיה.
לאחר שהטסיות הראשונות נקשרות לכלי הדם הן עוברות שינויים רבים. אחד מהם הוא הפרשה של חומרים שתומכים בהיווצרות קרישי דם. בתגובה לכך מגיעות לאתר הפגיעה טסיות נוספות שחשות באיתות המצוקה, ונקשרות זו לזו. תהליך היצמדות הטסיות נקרא אגרגציה. בסופו של דבר נוצר צבר של טסיות, בלתי יציב, שהוא מעין פקק ראשוני (Primary Plug).
לבסוף, על גבי פקק הטסיות נערמת רשת חלבונית קשיחה, העשויה בעיקר מפיברין, שתפקידה לייצב את הפקק הראשוני. תהליך יצירת הפיברין הוא הקואגולציה. המערום היציב של טסיות דם ופיברין נקרא קריש דם, או תרומבוס, והוא נחשב גם פקק שניוני (Secondary Plug).

הפיברין נחתך מחלבון ארוך יותר בשם פיברינוגן. חלבונים של מערכת החיסון מזהים אותו ומבצעים את החיתוך. אותם החלבונים מזהים גם מרכיבים שונים של מערכת החיסון, והתוצאה היא שמערכת החיסון ומערכת קרישת הדם פועלות יחד, ולעתים קרובות השפעול (הפעלה מחדש או הגברה של פעולה קיימת) של מערכת אחת מלווה גם בשינויים במערכת השנייה. [3-5].
אחד ממנגוני הפגיעה החמורה במחלת הקורונה (COVID-19) קשור לשפעול יתר של מערכת החיסון, והיא מופיעה בכ-5% מהמטופלים [6-8]. מכאן ניתן להניח שחולי קורונה במצב קשה יסבלו מקרישיות יתר. יתרה מכך, מטופלים הסובלים ממחלה קשה בדרך כלל שוכבים זמן רב, והיעדר התזוזה מוריד את מהירות זרימת הדם בגפיים. הדברים הללו מהווים שני קודקודים של משולש וירכו: קרישיות יתר בשל שפעול מערכת החיסון וסטאזיס עקב חוסר תנועה.

אלא שהתופעה אצל חולי קורונה קיצונית בהרבה, ונראה שחסר גורם נוסף שמסביר אותה. התשובה היא שנוסף על קרישיות היתר והסטאזיס, מעורב גם הקודקוד השלישי של משולש וירכו – פגיעה בכלי הדם.
איך כלי הדם נפגעים מקורונה? הרי, זו מחלה נשימתית. כרגע אין תשובה חד משמעית לשאלה זו אלא כמה השערות. מנגנון אחד שהוצע כולל מעורבות ישירה של מרכיבים במערכת החיסון בתהליך הפגיעה בכלי הדם (לא במנגנון אוטואימוני אלא פגיעה כללית יותר וחולפת) [9].
מנגנון נוסף שהוצע הוא שהנגיף עצמו מדביק את כלי הדם הריאתיים ובאופן הזה מזיק להם. אפשרות אחרת היא שנוצרים מיקרו קרישי דם רבים מאוד סביב האתרים בריאות שנדבקו בנגיף. אותם קרישי דם זעירים מונעים מחמצן ומחומרי מזון להגיע לכלי הדם, מה שגורם לפגיעה בהם ומוביל להחמרה דרמטית בסטטוס הקרישיות [10].
בשורה התחתונה, נראה שתופעת קרישיות היתר שממנה סובלים חולי קורונה נובעת מפגיעה בכלי דם. לא ברור באיזה אופן הם נפגעים אבל יש להניח שמחקרי המשך יוכלו לבאר את הסוגיה.
קרישיות היתר היא לא רק חלק ממחלת הקורונה אלא מוזכרת גם בהקשר של החיסון כנגד הנגיף. בתקופה האחרונה נאספו דיווחים באירופה ובארצות הברית על אירועי קרישת דם חריגים לאחר קבלת חיסוני קורונה. אירועים אלה מכונים VITT – Vaccine Induced Thrombotic Thrombocytopenia.
קודם כל, חשוב להבהיר שאלה חיסונים הפועלים במנגנון שונה מזה של חיסוני ה-mRNA של החברות פייזר ומודרנה, שנמצאים בשימוש בארץ. התופעה נצפתה בחיסונים של Johnson&Johnson ו-Astra-Zeneca המבוססים על נגיף בשם אדנווירוס, והיא כנראה נובעת מהשימוש בו.
שנית, אלה מקרים נדירים מאוד: כ-200 מקרי קרישיות יתר מתוך 34 מיליון מחוסנים [11]. למען האמת, לא רק שמדובר במיעוט אלא גם בשיעור נמוך מהמצופה באוכלוסייה הכללית עבור אירועי קרישה דומים.
העניין המשמעותי ביותר הוא שהמנגנון שבו נוצרים קרישי הדם הללו כנראה שונה באופן מהותי מאלו שגורמת מחלת הקורונה עצמה. בעוד שבמחלה (COVID-19) קרישי הדם נובעים מפגיעה בכלי הדם, ב-VITT נוצרים נוגדנים נגד מרכיב חשוב בשפעול טסיות הדם שמוליד הפרעת קרישה חריפה. תופעה זו דומה להפרעה ידועה ומוכרת שנקראת Heparin Induced Thrombocytopenia, או HIT בקיצור [2,12]. לא ברור עדיין עד כמה האירועים הללו משקפים את הכלל, או שהם תוקפים בפרט אנשים עם נטייה לאירוע מסוג זה.
עקב העובדה שמדובר באירועים נדירים להפליא, לא מפתיע שהרשויות הרגולטוריות הרלוונטיות אישרו את המשך השימוש בחיסונים מסוג זה [13]. התועלת שאפשר להפיק מהחיסונים עולה על הסיכון מ-VITT עשרות מונים, מפני שהקורונה יכולה להיות מחלה קשה ביותר עם השפעות לטווח ארוך.
המקרה של גילוי אירועי קרישיות יתר מעיד על כך שקיים מעקב אחר תופעות בסמיכות לחיסון שעשויות להיות תופעות לוואי. מעקב כה יסודי, שגם אירוע נדיר, בשכיחות כה נמוכה, הצליח "לעלות על הרדאר" של רשויות הבריאות, להוביל לחקירה מסודרת ולהמשיך איסוף מידע, ולדיוני מומחים בנוגע לבטיחות החיסון ושאלת המשך השימוש. חשוב לזכור זאת כאשר נתקלים בטקסטים הטוענים לטיוח, הסתרה או השתקה של תופעות לוואי.
ביבליוגרפיה:
- Principles of Anatomy and Physiology, by Gerard J. Tortora and Bryan Derrickson, 14th ed., Wiley, 2014, pp. 677–680.
- Robbins Basic Pathology, by Vinay Kumar et al., 10th ed., Elsevier, 2018, pp. 101–112.
- https://www.nature.com/articles/leu2014115
- https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2015.00215/full
- https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0887796319301038
- https://emedicine.medscape.com/article/2500117-overview#a2
- https://www.uptodate.com/contents/covid-19-clinical-features#H4079606749
- https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcp2009575
- https://www.uptodate.com/contents/covid-19-hypercoagulability
- https://www.nature.com/articles/s41577-021-00536-9
- https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe2106315
- https://emedicine.medscape.com/article/1357846-overview
- https://www.cdc.gov/media/releases/2021/s0413-JJ-vaccine.html