עושים סדר באישורי תכשירים רפואיים בארצות הברית, בשגרה ובחירום
22.03.2021
בשלושת החודשים האחרונים העניק מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) אישורים מיוחדים לשלושה חיסונים נגד נגיף הקורונה – של החברות פייזר (ביונטק), מודרנא וג'ונסון אנד ג'ונסון (יאנסן). אישור זה נקרא Emergency Use Authorization, ובקיצור EUA.
עד שנת 2004 נוהל זה לא היה קיים. בתקופה זו, השימוש בתכשירים רפואיים שלא אושרו עדיין, או שניתנו למצבים ומחלות שונים מאלה שלהם היו מיועדות מלכתחילה (התוויות שונות), התאפשר רק במסגרת מחקרים קליניים (Investigational New Drug – IND). הפרוטוקולים המסורבלים נוסחו על מנת להגן על משתתפים בניסויים אלה בעקבות גילוי מחקרים רפואיים שנוהלו באופן לא מוסרי.
נוהל IND נכנס לשימוש נרחב בשנות ה-70', והוא מאפשר לתת למטופלים במסגרת מחקרים קליניים תרופות שלא אושרו לשימוש עדיין. הבעיה היא שהוא מסורבל ואינו מתאים למצבי חירום. היו ניסיונות להתאימו לאירועי משבר אבל הם הובילו ליצירת שינויים קלים ולא מהותיים. השינוי הגדול התרחש בעקבות מתקפת חיידקי האנתרקס בספטמבר 2001.
שבוע לאחר פיגועי 11 בספטמבר קיבלו גופי תקשורת ופוליטיקאים בארצות הברית מעטפות שהכילו נבגים של חיידקי הגחלת (אנתרקס). כשהאירוע נמשך, כולל מקרי מוות לאחר החשיפה לחיידק, הרשויות הזדרזו לטפל במצב, אבל אז התברר שהתכשירים המיועדים לשימוש באירועי לוחמה ביולוגית אינם מאושרים לשימוש כלל. הרופאים שטיפלו בנפגעי הגחלת נאלצו להשתמש בנוהל IND, אלא שהפעלתו היתה מרובת קשיים והתעורר חשש שבמקרה של איום ביולוגי בהיקף נרחב, המחסומים הביורוקרטיים יפגעו ביכולתן של הרשויות להגן על בריאות הציבור.
בשלב זה כבר היה ברור שנדרש נוהל מתוקן לאישור שימוש בתכשירים רפואיים במצבי חירום, כזה שמבוסס על מודל המותאם לבריאות הציבור ולא למחקרים קליניים.
ייסוד נוהל EUA
בשנת 2004 הוצג הנוהל החדש (EUA) שהסמיך את ה-FDA לתת אישור מיוחד וזמני לשימוש בתכשירים או מכשירים רפואיים שונים שטרם אושרו, או למטרה שונה מזו המוגדרת מהאישור הקיים. מדובר בכלי רב עוצמה בהתמודדות עם מגפות – לפעמים התרופות והטיפולים הקיימים לא מספיקים ויש צורך בשיטות אחרות שיכולות להיות יעילות בהרבה. התנאי היסודי להפעלת סמכות זו הוא קיומו של מצב חירום לאומי הנוגע לבריאות הציבור, המוכרז ע"י שר ההגנה, השר לביטחון המולדת או שר הבריאות, בהתאם לחוק פדרלי. משרד הבריאות האמריקאי הכריז על מצב החירום הנוכחי בסוף ינואר 2020, לאחר שארגון הבריאות העולמי הכריז על מצב חירום בינלאומי ובעקבות גילוי המקרים הראשונים בארה"ב.
החוק מגדיר כמה תנאים להפעלת הנוהל ובהם חומרת הסכנה הנשקפת לבריאות הציבור, המידע הקיים על התכשיר הרפואי (נתוני בטיחות ויעילות) ושאלת הימצאותם של תכשירים חלופיים המאושרים לשימוש. אם האישור ניתן, ה-FDA מגדיר את התנאים המדויקים שבהם מותר להשתמש בתכשיר. האישור ניתן לפרק זמן מוגבל ואפשר להאריכו לפי הצורך, כל עוד מצב החירום נמשך.
חשוב מאוד: ההליך לא מסתיים כאן – היצרן ממשיך את הניסויים הקליניים הנדרשים לקבלת אישור קבוע. המשך הניסוי הוא התנאי לקבלת האישור הזמני מלכתחילה, וייתכן שהתכשיר יישאר בשימוש לאחר תום מצב החירום לאחר שיאושר.
חברות התרופות, חוקרים בלתי תלויים ומערכות ממשלתיות שונות ממשיכים לאסוף נתונים על יעילות ובטיחות התכשיר גם לאחר הוצאתו לשוק. הסוכנויות הממשלתיות מנתחות את הנתונים האלה באופן קבוע ויכולות להפקיע את האישור בכל שלב אם יש חשד שהטיפול אינו יעיל או אינו בטוח. כשמצב החירום מסתיים האישור המיוחד פוקע אוטומטית.
הפעלת נוהל זה אינה ייחודית למשבר הקורונה הנוכחי. הוא הופעל לראשונה כבר ב-2004, לצורך מתן חיסון נגד אנתרקס לחיילים אמריקאיים בהתוויה לא מאושרת. בהמשך שימש לאישור תכשירים שונים באירועי התפרצות שפעת H1N1, שפעת H7N9, דלקת קרום המוח המנינגוקוקלית, נגיף האבולה, אנטרו-וירוס ונגיף MERS.
איך הופעל הנוהל במשבר הקורונה?
מאז ההכרזה על מצב החירום הנוכחי ניתנו אישורי EUA לתכשירים שונים, בעיקר כלים אבחנתיים ותרופות שונות לטיפול בחולים. לצורך מתן האישור המיוחד לחיסונים הציב ה-FDA ליצרני החיסונים רשימת דרישות ארוכה הקשורה למאפיינים שונים של החיסון, ליעילותו ולבטיחותו, והם היו צריכים לעמוד בה לצורך הגשת הבקשה.
למשל, החברות נדרשו להגיש את ניתוח הנתונים הסופי של שלבים 1 ו-2 של הניסויים הקליניים וניתוח נתונים ראשוני של שלב 3, אחרי מעקב של לפחות חודשיים ממתן מנת החיסון השנייה אחרי לפחות חצי מהנסיינים, שמספרם לא יפחת מ-3,000. בפועל, שלב 3 החל בסוף יולי 2020 ויש בו עשרות אלפי נסיינים. החיסונים נדרשו להציג יעילות של לפחות 50% במניעת מחלה קשה, והחיסונים של פייזר ומודרנה הראו בפועל יעילות של 95% ו-94% בהתאמה.
הנתונים שנאספו הועברו לעיונם של אנשי המקצוע ב-FDA, ובהם מומחים לחיסונים ולבריאות הציבור. כונסה גם ועדה חיצונית בלתי תלויה של מומחים מרחבי המדינה שאינם שייכים לסוכנות, שדנה אף היא בנתונים. חוות הדעת של כל המומחים, הפנימיים והחיצוניים, הועברו לעיונם של מנהלי ה-FDA, שקיבלו את ההחלטה הסופית לתת את האישור המיוחד.
מה ההבדל בין EUA שניתן לחיסונים לבין אישור רגיל?
אישורי ה-EUA של החיסונים לקורונה מאופיינים בהיקף דרישות גבוה, שתואר על ידי אנשי ה-FDA כ"EUA-plus". נתוני היעילות והבטיחות של החיסונים מרשימים בהיקפם, ועמדו ברף שנקבע לצורך ההערכה ש"התועלת הצפויה גבוהה מכל סיכון ידוע או אפשרי".
המגבלה הבולטת שלהם היא משך המעקב המוגבל, שנקבע על בסיס הידע והניסיון הרפואי המראה שתופעות לוואי של חיסונים מופיעות לכל היותר בתוך שישה שבועות ממתן החיסון (ולרוב הרבה פחות, לאחר ימים בודדים). למרות העובדה שלא צפויות תופעות מאוחרות יותר, אישור "רגיל" של חיסונים מחייב מעקב ממושך יותר, לרוב כחצי שנה [מקורות בסוף המסמך].
עניין נוסף הוא שבגלל המעקב המוגבל, משך החסינות המוקנית על ידי החיסונים אינו ידוע עדיין. החברות יפרסמו כמובן נתוני מעקב אחר רמות הנוגדנים והתחלואה לאורך זמן, אך התוצאות שנמצאו בעת הגשת ה-EUA היו מעל ומעבר לנדרש לבסס את הערכת התועלת הצפויה מהחיסונים.
בסופו של התהליך, ניתנו האישורים יחד עם פירוט הנתונים הנדרשים להשלמה, ונציג חברת פייזר הצהיר בפני הוועדה המייעצת ל-FDA שבכוונת החברה להגיש את הנתונים הנדרשים לאישור רגיל באפריל 2021.
האם הנוהל מושלם?
אין ספק שזהו תהליך מזורז בהשוואה לנוהל אישור תרופה רגיל. הנוהל משקף מאמץ גדול מצד מקבלי ההחלטות לאזן בין הצורך להגן על הציבור מפני טיפול רפואי שעלול להזיק לו לבין הצורך לעצור מגפה, שעד עתה גרמה להדבקה של 117 מיליון בני אדם בעולם ולמוות של 2.6 מיליון מהנדבקים. רבים אחרים יסבלו מסיבוכים ממושכים ואף מנכות. נוהל אישור רגיל, שנמשך כמה שנים, היה עולה בחיים של אנשים רבים מספור.
לסיכום, אלה העובדות החשובות:
- נוהל אישור החירום הופעל בהתאם לכל התנאים המפורטים בחוקים הפדרליים ונהלי ה-FDA שנמצאים בשימוש זה שנים רבות והופעלו פעמים רבות בעבר.
- יצרני החיסונים הציגו נתונים בהיקף גדול בהרבה, וטובים בהרבה, מהסף שנדרש על ידי הרשויות.
- הניסויים הקליניים נמשכים כל העת, והנתונים החדשים המתקבלים מהניסויים הקליניים וממבצעי החיסונים במדינות השונות נבחנים כל הזמן עד שתהליך האישור המלא יסתיים, ואף לאחר מכן.
- נתוני החיסונים במחקרים הקליניים והמעקב אחר מבצעי החיסון ברחבי העולם מצביעים על יעילות ובטיחות מרשימים. אף שאי אפשר לדעת בוודאות אם יופיעו בעתיד סיכונים בלתי צפויים, הרי שהנתונים עד כה, הידע המדעי והניסיון עם חיסונים אחרים מראים שהסבירות להופעת תופעות חמורות בהיקף משמעותי נמוכה ביותר. מנגד, ברור כבר בשלב זה שהחיסונים עומדים להציל מיליונים ממוות ומנכות, כך שהבחירה בין המחלה לבין החיסון ברורה.
מקורות:
- מתבסס על מאמר פרספקטיבה של צוות ה-FDA:
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMp2031373 - הדרישות לאישור מלא של חיסוני קורונה (חצי שנת מעקב בטיחות):
https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/development-and-licensure-vaccines-prevent-covid-19 - הדרישות לאישור חירום:
https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/emergency-use-authorization-vaccines-prevent-covid-19 - דרישות לחיסוני שפעת (חצי שנת מעקב בטיחות):
https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/clinical-data-needed-support-licensure-seasonal-inactivated-influenza-vaccines
https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/clinical-data-needed-support-licensure-pandemic-influenza-vaccines