בטיחות החיסונים לקורונה ב"עולם האמיתי" – מה מלמדים נתוני המעקב?
30.3.2021
החיסונים הראשונים לקורונה אושרו בחודש דצמבר 2020 לשימוש חירום להתמודדות עם המגיפה. אישור החיסונים ניתן לאחר שהתקבל די מידע שביסס את יעילותם ובטיחותם. מידע זה כלל מחקרי מעבדה שבדקו סימני רעילות של רכיבי החיסון ברקמות ובבעלי חיים – ובכלל זה השפעה על פוריות והריון – וכן מחקרים קליניים בעשרות אלפי בני אדם, הקרויים מחקרי פאזה (שלב) 1,2,3 [1,2]. המחקרים הקליניים אספו מידע על כל תופעה בריאותית שהתרחשה לאחר מתן החיסון, וכל פניה לרופא או למיון תועדה.
מחקרי פאזה 3 בדקו את יעילות החיסונים ובטיחותם בקרב עשרות אלפי משתתפים, שחולקו באופן אקראי לשתי קבוצות – קבוצת טיפול וקבוצת ביקורת. משתתפי קבוצת הטיפול קיבלו את החיסון, ומשתתפי קבוצת הביקורת קיבלו טיפול דמה (פלסבו, זריקה עם תמיסת מי מלח). כדי למדוד את בטיחות החיסון, נבדק אם יש שוני בכמות התופעות והאירועים הרפואיים בקרב קבוצת הטיפול, ביחס לקבוצת הביקורת וביחס לשכיחות אותן התופעות באוכלוסיה הכללית. שכיחות תופעות הלוואי החמורות במחקרים אלו הייתה נמוכה מאוד, לא הייתה שונה משמעותית בהשוואה שנערכה, ולא הייתה אינדקציה לקשר לחיסון כמעט באף מקרה.
נתוני מחקרים קליניים נחשבים כמקור המידע האיכותי ביותר להערכת הקשר בין תרופה לבין תופעה בריאותית, מכיוון שהם מתוכננים למזער את האפשרות של הטיות. על אף זאת, יש להם מגבלות. מספר המשתתפים ומשך המעקב של מחקרים קליניים מוגבלים, ואוכלוסיית המחקר לא משקפת את כלל האוכלוסיה בעולם.
מחקר קליני, שכולל עשרות אלפי משתתפים, יכול לשלול סיכוי של שבריר אחוז לתופעות לוואי חמורות, אך לא יכול למדוד תופעות נדירות יותר. מחקרים מסוג זה לרוב לא כוללים נשים בהריון והייצוג של אנשים מאוד זקנים וחולים הוא לרוב נמוך. במחקר של חברת פייזר דאגו לגייס מגוון רחב של משתתפים מכל הגילאים, וכן כאלה עם מחלות רקע (כ20% היו מעל גיל 65, וכ46% עם מצב רפואי כרוני), אך מטבע הדברים המידע במחקר על אוכלוסיות קצה (כגון בין 90 ומעלה או תחלואה מאוד מרוכבת) עדיין מוגבל.
משך המעקב של המחקרים הקליניים תוכנן כדי לזהות את כל התופעות שיתכן שיגרמו על ידי החיסון. תופעות הלוואי הידועות של חיסונים בכלל מופיעות עד שישה שבועות ממתן החיסון, ולרוב תוך ימים ספורים. אף שאין בסיס שמצביע על סיכון לתופעות מאוחרות יותר, אנו תמיד שואפים לדעת יותר, ומחקרי מעקב אחר תכשירים רפואיים נמשכים שנים רבות גם לאחר שהם מאושרים. לכן מעקב אחר בטיחות תרופות לאחר התחלת השימוש בהן יכול לתת לכך מענה ומידע נוסף.
אז איך עוקבים אחרי בטיחות החיסונים, ומה למדנו עליהם?
דיווחים ספונטניים על תופעות לוואי
קיימים אמצעי מעקב רבים לאיסוף מידע נוסף על החיסונים הניתנים ברחבי העולם. האמצעי הראשון הוא דיווחים ספונטניים על תופעות לוואי. מערכות דיווח תופעות לוואי קיימות במדינות רבות, ובכלל זה בישראל, ופורסמו מספר דוחות בנוגע לממצאים העולים ממערכות אלו [3-5]. אמצעי זה יכול להציף באופן מהיר תופעות חדשות שלא אותרו במסגרת המחקרים הקליניים.
אכן, עם התחלת מסע החיסונים בבריטניה, התגלו בעזרת דיווחים אלו תופעות לוואי חמורות עם סבירות גבוהה מאוד לקשר לחיסון – אירועי אלרגיה חמורים (אנפילקסיס) [3]. אירועים מסוג זה עלולים להתרחש בעקבות חשיפה לכמעט כל תרופה או מאכל, אך הם נדירים מאוד ולא התרחשו בקרב עשרות אלפי משתתפי המחקרים של פייזר ומודרנא. דיווחי התופעות במדינות השונות העלו את המודעות לאפשרות הזו, וגם אפשרו גיבוש אומדן לשכיחות שלהם, שהוא ככל הנראה בין 1 ל-100 אלף (1:100,000) ל-1 למיליון (1:1,000,000) מתחסנים [4,6].
מעקב שיטתי אחר מתחסנים
תמותת קשישים
יש מגבלות משמעותיות לדיווחים ספונטניים, מכיוון שהמידע לא נאסף באופן שיטתי. כך, כאשר דווחו אירועי מוות זמן קצר לאחר החיסון בקרב קשישים סיעודיים בנורבגיה [7], הרשויות יכלו רק להעריך ברמה איכותית-קלינית ולומר שהנפטרים היו מאוד חולים (חלקם סופניים) ואין אינדיקציה שהם מתו מהחיסון [8].
אמנם המידע מהמחקרים הקליניים כבר ביסס היטב את העובדה שהחיסון לא גורם למוות באוכלוסיה הכללית, וגם אין בסיס משמעותי לחשוב שיגרום לכך, אך כדי לקבל מידע ברור יותר בנוגע לתמותה ב"אוכלוסיות קצה" כמו קשישים מאוד עם תחלואה מרובה, יש לאסוף נתונים באופן שיטתי באוכלוסיה זו.
בישיבת המעקב אחר החיסונים בארה"ב (ACIP) הוצגו בינואר נתוני פרויקט ג'נסיס, שבדק את שיעור התמותה בקרב קשישים שהתחסנו ברשת של 284 מוסדות סיעודיים. הפרויקט לא מצא עליה בתמותה בשבוע שלאחר החיסון בקרב המתחסנים, יחסית ללא-מתחסנים [9].
בטיחות בהריון
אוכלוסיה נוספת המיוצגת באופן חסר במחקרים הקליניים היא נשים בהריון. בהתבסס על הידוע על החיסונים לקורונה ועל חיסונים בכלל, על המחקרים בבעלי חיים, ועל מספר מקרי הריון שכן התרחשו במחקרים, מומחים מכל העולם העריכו שלא צפוי שהחיסון ישפיע לרעה על הריון [10]. לצד זאת, אין כמעט מידע מהמחקרים הקליניים על השפעת החיסון בפועל בנשים בהריון, ולכן יש חשיבות לנתוני המעקב.
בישיבת ה-ACIP בסוף פברואר, הוצגו נתונים בנוגע לשיעור הנשים שדיווחו כי בעת החיסון הן היו בהריון, וכמו כן בנוגע לתופעות הלוואי שהן חוו (אם היו כאלו). הדיווח נאסף באמצעות כלי דיגיטלי למעקב אחר החיסון של ה-CDC בשם V-Safe. בנוסף, הוצגו נתונים של "מרשם" הריון (registry), של 1,815 נשים שהסכימו להשתתף במעקב [5]. הנתונים שהוצגו מראים כי נשים רבות קיבלו את החיסון בזמן הריון. באותה נקודת זמן, מתוך קרוב ל-4 מיליון מתחסנות ומתחסנים שנרשמו ב-V-Safe, מעל 30 אלף דיווחו שהיו בהריון, ותופעות הלוואי שהן דיווחו עליהן היו דומות לנשים שאינן בהריון [5]. הנשים שהצטרפו למעקב ה-registry היו בשלבי הריון שונים. מטבע הדברים, ולמרבה הצער, במצב רגיל שיעור ניכר מההריונות מסתיימים באובדן הריון בשלב מוקדם, ובאחוזים בודדים יש סיבוכים משמעותיים אחרים. בהתאם, יש גם דיווחים על הפלות ומוות עוברי לאחר קבלת החיסון במעקב ה-registry, אך שיעור האירועים השלילים שהן חוו היה דומה לשכיחות הידועה של אירועים אלו באוכלוסיה בשלבי ההריון השונים, ללא כל קשר לחיסון.
תופעות נדירות נוספות
באותה ישיבה הוצגו גם הנתונים ממערכת נוספת למעקב אחר בטיחות החיסונים – Vaccine Surveillance Datalink (בקיצור VSD). מערכת זו עוקבת אחרת הופעת אבחנות חדשות בתיקים רפואיים של מתחסנים לעומת לא מתחסנים, ובאותה העת כללה מעל 600 אלף מתחסנים בארה"ב. מערכת זו מהווה מקור מידע שיטתי יותר להערכת הקשר בין מתן החיסון לבין הופעה של תופעות חמורות ונדירות.
מתחילת מסע החיסונים ברחבי העולם נשמעו ידיעות על מקרים של תופעות חמורות שונות, שהתרחשו לאחר קבלת החיסון – כגון שיתוק חלקי של הפנים (פציאליס או Bell's Palsy), דלקת בלב (מיוקרדיטיס ופריקרדיטיס), אירועי קרישה ושבץ, וירידה חדה ברמת הטסיות (תרומבוציטופניה). תופעות אלו הן נדירות יחסית באוכלוסיה. המחקרים הקליניים הוכיחו שתופעות אלו גם אינן שכיחות בקרב המתחסנים, אך כפי שציינו מעלה, מחקרים אלו לא יכולים לתת אומדן מדויק לתופעות שמתרחשות בשכיחות נמוכה משברירי אחוז. מערכות המעקב אחר דיווח תופעות לוואי ספונטני בישראל ובעולם עוקבות אחר תופעות אלו ולא מצאו עד כה סימן לשכיחות חריגה של אירועים חמורים כלשהם, לא ביחס לשכיחות באוכלוסיה, ולא ביחס לחיסונים בעבר [3-5]. למרות שאיכות המידע ממערכות הדיווח מוגבל, מערכת VSD מוסיפה מידע באיכות גבוהה יותר, כי הנתונים נאספים בה בשיטתיות ביחס דומה בקרב מחוסנים ולא-מחוסנים. כלומר, ניתן למדוד באופן אמין ומדוייק יותר את שכיחות התופעות בקרב המתחסנים, ןלהשוות אותם לאנשים לא מחוסנים. הנתונים ב-VSD לא מצביעים עד כה על שכיחות גבוהה יותר של התופעות הנדירות הנ"ל (ורבות אחרות), בקרב מי שחוסן, ביחס לאנשים שלא התחסנו [5].
לסיכום
המחקרים המבוקרים שבוצעו לפני אישור החיסונים ביססו היטב את יעילותם ובטיחותם, ומאז קבלת אישור החירום לשימוש, החיסונים ניתנו לעשרות מיליוני אנשים. במקביל, מתבצע מעקב במדינות רבות ובמגוון שיטות לאיתור תופעות נדירות ובאוכלוסיות נבחרות, והמידע המצטבר ממשיך להצביע על בטיחות גבוהה של החיסון.
מקורות
[1] מידע על החיסון, באתר ה-European Medicines Agency
[2] שאלות נפוצות על החיסון, באתר ה-FDA
[3] דו"ח של הרשויות הבריטיות על תופעות לוואי שנצפו מהחיסונים
[4] מצגת של משרד הבריאות הישראלי על תופעות הלוואי
[5] מצגת של ACIP על תופעות הלוואי, מחודש מרץ
[6] Reports of Anaphylaxis After Receipt of mRNA COVID-19 Vaccines in the US—December 14, 2020-January 18, 2021 – מאמר בכתב העת JAMA
[7] Covid-19: Norway investigates 23 deaths in frail elderly patients after vaccination – מאמר בכתב העת The BMJ
[8] מידע על בטיחות החיסון, באתר ה-European Medicines Agency