פיתוח חיסונים הוא תהליך ארוך, יקר, מפוקח בחומרה ע"י רשויות הרגולציה, ודורש ניסויים קליניים באלפי בני אדם על פי כללים נוקשים (כמפורט בהנחיות ה-FDA לפיתוח החיסון [1], מצגת בנספח 1a-b בקישור). נתייחס כאן לרשות הרגולטורית של ארה"ב FDA על מנת לפשט.

 

השלבים כוללים:

1. תוצאות מבטיחות בניסויים פרה-קליניים במעבדה ובבעלי חיים, ובעקבותיהן הגשת בקשה לרשויות הרגולציה להיתר פיתוח תכשיר חדש.
2. ניסוי קליני שלב 1 המתמקד בבדיקת בטיחות החיסון, ובו משתתפים לפחות מאה אנשים.
3. אם החיסון הוכח כבטוח, ממשיכים בניסוי שלב 2. בשלב זה נבדקים המינון, התגובה החיסונית והבטיחות בהשוואה לקבוצת ביקורת, ובו משתתפים בין עשרים למאה נסיינים.
4. לאחר שהתכשיר הוכח כבטוח וכמעורר תגובה חיסונית, עוברים לשלב הבא – ניסוי שלב 3, ובו החיסון ניתן לעשרות אלפי אנשים, על מנת לבדוק את יעילותו, בטיחותו, האם הגן מפני הדבקה, תחלואה ותחלואה חמורה והאם גרם לתופעות לוואי, בהשוואה לקבוצת ביקורת שמקבלת חיסון דמה.
5. לאחר עמידה בתנאים שהוגדרו מראש, מוגשת ל-FDA בקשה לרישום ולשימוש בחיסון. הבקשה כוללת את כל הנתונים מהניסויים הקליניים. צוות של מדענים, סטטיסטיקאים, רופאים וטוקסיקולוגים בודק את התוצאות. במקרה הנוכחי, הוגשה בקשה לאישור חירום בעת מגפה. גם לאישור מסוג זה קיימים תנאים שהוגדרו טרם הגשת הבקשה.
6. ועדה מייעצת של מומחים, נציגי החברות ונציגי הציבור, בלתי תלויים, כולם אינם עובדי FDA, דנה שנית בכל התוצאות. ישיבות הועדה משודרות באופן פומבי, והציבור מוזמן לשלוח שאלות [2].

יש לזכור:

1. כל שלב מחייב אישור של ה-FDA בהתאם לניתוח הממצאים.
2. שלבי הניסויים בבני אדם מנוהלים על ידי חברות המתמחות בניסויים קליניים. חברות אלה נפרדות מחברת התרופות המפתחת. החברה המפתחת לא יכולה להתערב במהלך הניסוי.
3. שיטת הניסוי היא של ניסוי סמיות כפולה (Double blind). בניסוי מסוג זה, גם הצוות הרפואי וגם המשתתפים אינם יודעים מי מקבל את החיסון הניסיוני ומי את חיסון הדמה. החיסונים פותחו במהירות שיא אבל לא "עיגלו פינות" ולא שונו כללי הבקרה המחמירה. מהירות הפיתוח התאפשרה בזכות כמה סיבות:
   1. אישור הטכנולוגיה של החיסונים – הטכנולוגיה אושרה ע"י ה-FDA בניסויים קליניים קודמים (חומרים, שיטות, מיכשור, ותנאי הפקה), ולכן האישור לשימוש בה לצורך החיסון היה מהיר.
   2. שיתוף מידע בין מספר חברות – דבר שלא קורה בדרך כלל.
   3. ניתוח התוצאות בין שלבי הניסויים הקליניים נעשה במהירות שיא, מאחר שהועמדו משאבים רבים לטובת העניין. הגישו את שלב 1+2 ביחד לאישור. בנוסף, כדי להגביר את הקצב ולהגיע ליעד מוקדם ככל האפשר, ההכנות לשלב 3 החלו לפני השלמת שלב 2.
   4. לא נדרש זמן ארוך לגייס כספים בין שלב לשלב, כי היה מימון ענק ע"י המדינות, תורמים וארגון הבריאות העולמי. גיוס כספים במצב שגרה נמשך שנים.
   5. הודות להתעניינות הרבה שעורר הניסוי, היענות אדירה של אנשים רבים להתנדב לניסוי, גויסו במהירות רבה עשרות אלפי מתנדבים. כך התקצר משמעותית שלב הגיוס, שבדרך כלל נמשך זמן רב מאוד.
   6. דווקא בגלל חומרת המגפה והתפשטות התחלואה, נחשפו הנסיינים לנגיף תוך זמן קצר, ונאספו במהירות נתונים ממספר רב של נדבקים וחולים. בזכות זאת, אפשר היה לחשב סטטיסטית את יעילותו של החיסון בהגנה על המחוסנים, בהשוואה לקבוצת הביקורת שקיבלה חיסון דמה.
   7. במצב מגפה, חברות התרופות יכולות לבקש אישור חירום להפצת החיסון, שהוכח כיעיל לאחר משך זמן קצר משנה. אישורים מסוג זה מקבלים קדימות בסדר עדיפויות האישורים.
   8. חברות התרופות לקחו על עצמן סיכון כלכלי, ומפעלים המייצרים את החיסונים בכמויות ענק הוקמו במקביל עוד לפני שהיו תוצאות.

1. עד היום ניתנו בעולם מיליוני מנות חיסונים, ולא נמצאו עדויות לכך שחיסונים גורמים לאוטואימוניות. הקשר בין חיסונים למחלות אוטואימוניות נחקר במחקרים רבים מאוד. מחקרים תצפיתיים על מספרים עצומים של מתחסנים שהשוו ללא מתחסנים – לא מצאו שיש יותר מחלות אוטואימוניות.
2. יש טענות לא מבוססות שאַדְג'וּוָנְטים (מאנגלית – adjuvant – רכיבים המוספים לעיתים לחיסונים כדי להגביר את התגובה החיסונית ובכך לייעל אותם) עלולים לגרום למחלות אוטואימוניות. במקרה של החיסונים של פייזר ומודרנא, החיסונים אינם מכילים אדג'וונטים.
3. מולקולת ה-mRNA ארוזה בתוך אותם ננו חלקיקי שומן ואינה חשופה לתאים המייצרים את הנוגדנים (תאי B). לכן לא יכולה להתעורר תגובת נוגדנים כנגדה. נוסף על כך, כדי לעורר תגובת נוגדנים יש צורך גם בנוכחות חלבון בצמוד למולקולה, ואילו בחיסון אין חלבונים הצמודים ל-mRNA.
4. הועלו טיעוני שווא כי החלבון שנוצר בתאי הגוף לאחר מתן החיסון דומה לחלבון הקיים בשליה, ולכן התגובה החיסונית תופנה גם כנגדו. בבדיקה נמצא שהדמיון בין החלבונים הוא קלוש; מדובר על דמיון של 3 חומצות אמיניות מתוך מעל 500 חומצות אמיניות המרכיבות את החלבון, פחות מ-0.7%, כלומר דמיון זניח. פירוט נוסף, בפוסט הבא.
5. אם יש חשש לתגובה אוטואימונית אז הדבקה בוירוס בודאי יותר מסוכנת ויכולה לגרום לה, ועד עתה אין ראיות מבוססות לכך. חשוב לשים לב – כל מה שיש בחיסון יש בקורונה עצמה ועוד הרבה מעבר. כלומר בתחלואה בקורונה יש גם חלבון ספייק וגם עוד הרבה חלבונים אחרים זרים ממקור נגיפי שפתאום מופיעים בתאי הגוף.
6. ד"ר רועי מזור, רופא ובקרוב בעל תואר שלישי באימונולוגיה ממכון וייצמן, ענה לשאלה בנושא זה בדיון בקבוצת פייסבוק. בתשובה, הוא מציג בדיקה שערך על מנת לבדוק האם קיים דמיון בין החלבון הנגיפי המעורר תגובה חיסונית, לבין חלבונים אנושיים, ובה מצא כי אין דמיון כזה, ואפילו מינימלי.

"אחד מהמחקרים שאני מוביל עוסק בתגובה החיסונית המתווכת נוגדנים נגד וירוס הקורונה. פיתחתי מספר נוגדנים חד שבטיים נגד הנגיף הזה ואני עובד עם החלבון הרלוונטי לחיסון, לרבות כל השינויים שהוכנסו בו. כחלק מהניסיון שלנו להעמיק בשאלה המאד רלוונטית שלך, השתמשנו במנוע חיפוש מיוחד בו הרצנו את הרצף של חומצות האמינו (כלומר, אבני הבניין) של החלבון הנגיפי וניסינו להשוות אותו לכל החלבונים בפרוטאום האנושי. ההשוואה בוצעה ארבע פעמים, על בסיס ארבעת מסדי הנתונים הגדולים בעולם. ההשוואה זו מחפשת הומולוגיה – Identity (כלומר, עד כמה החלבון שאנו מחפשים דומה לחלבון כזה או אחר) וכן מחפשת "כיסוי" – Coverage (כלומר, האם רק חלק מסויים בתוך החלבון דומה לחלבון נתון). בתנאים מתירנים של הומולוגיה של 5% ומעלה וכיסוי של 30% ומעלה, לא נמצא אף לא חלבון אחד בפרוטאום האנושי שדומה לחלבון הנגיפי. המשכנו ופיצלנו את החלבון הנגיפי ל- 51 פפטידים, רצפים קצרים של 24-25 חומצות אמינו, כדי לראות האם אולי רצף קצר מסויים תופס. גם כאן, בחרנו בתנאי סף מתירנים, ביחוד נוכח העובדה שלתאי T מוצגים פפטידים קצרים של כ – 9 חומצות אמינו. גם כאן, לא מצאנו הומולוגיה אף לא לחלבון אנושי בודד אחד. ככל הנראה אנחנו שונים מהותית מהנגיף הזה ברמה האבולוציונית, מה שמאושר גם על ידי זה שלא צפינו בתחלואה אוטואימונית המבוססת על חקיינות מולקולרית בקרב חולי קוביד19."

התשובה של ד"ר מזור, כפי שהופיעה במקור

לקריאה נוספת –

מדעת עושה סדר בגל שמועות "אוטואימוניות" על חיסון קורונה

מדעת עושה סדר – העדר הקשר בין החיסון נגד קורונה והשליה

תופעות לוואי של חיסונים מתרחשות סביב ששת השבועות שלאחר החיסון. בחיסונים מעטים התגלו תופעות לוואי נדירות בשכיחות של אחת לכמה עשרות אלפים או מאות אלפים של מנות חיסון. תופעות לוואי אלה מתגלות רק לאחר שהחיסון נכנס לשגרת החיסונים. מהבחינה הזו אין שוני בין החיסון הזה לחיסונים אחרים ואין קשר למהירות הפיתוח והאישור. חשוב לזכור כי יש מנגנוני הגנה קפדניים מטעם הרשויות הרגולטוריות המסייעים להבטיח כי חיסוני COVID-19 יהיו בטוחים. כפי שתואר לעיל, כמו כל החיסונים, גם חיסוני COVID-19 עוברים תהליך בדיקה קפדני רב שלבי, כולל הניסויים הגדולים (שלב III) בהשתתפות עשרות אלפי אנשים. ניסויים אלה, הכוללים אנשים בסיכון גבוה ל- COVID-19, נועדו במיוחד לזהות תופעות לוואי שכיחות או חששות אחרים הקשורים לתופעות הלוואי. גם לאחר אישורי החירום, יימשך המעקב אחר הנסיינים כדי להבטיח שכל תופעות הלוואי האפשריות ידועות ומדווחות.

חיסון mRNA למעשה בטוח יותר עבורנו בהשוואה לחיסונים מסורתיים. חיסוני mRNA אינם מורכבים מהפתוגן בפועל. משמעות הדבר היא שבניגוד לחיסונים מסורתיים, הם אינם מכילים חלקים מוחלשים, מתים או לא מדביקים של נגיף. הם מכילים רק את ההוראות לתאים כיצד להילחם ב- COVID-19. [מקורות 5,6]. בכל מקרה, חשוב לזכור כי המחלה עצמה משפיעה בצורה נרחבת על הגוף, הרבה מעבר לתופעות הלוואי של החיסון.

נכון לכתיבת שורות אלה, רוב תופעות הלוואי היו קלות. אנשים שחוו תגובה אלרגית קשה (אנפילקסיס), טופלו והשתחררו,על פי הדיווחים כולם חשים בטוב. בניגוד לשמועות איש לא מת מאלרגיה לחיסון.

לפי הוראות משרד הבריאות נכון לתאריך 21.12.20  מותר לתת במקרים הבאים:

• אנשים אשר הגיבו בתגובה אלרגית קשה (אנפליקסיס) למזון כלשהו.
• אנשים הנושאים עמם אפיפן בהוראת רופא, אלה מונחים להישאר בהשגחה רפואית במשך 30 דקות ממתן החיסון.
• אנשים שסבלו מתגובה קשה (אנפילקטית) לתרופה מוזרקת, ניתן לחסן לפי שיקול דעת של הרופא המטפל, ובמידת הצורך בהתייעצות עם רופא מומחה באלרגיה לתרופות.

אין לתת את תרכיב החיסון במקרים הבאים:

• אין לתת את התרכיב לאנשים שהגיבו בתגובה אלרגית קשה (אנפילקסיס) למנה קודמת של תרכיב נגד נגיף הקורונה או לכל אחד ממרכיביו, כולל PEG.
• הסובלים מ:
  • תגובה למספר תרופות מוזרקות – Multiple injection drug allergy.
  • תגובה אלרגית קשה מסיבה שאינה ידועה – אנפילקסיס אידופטי.
  • תסמונת שפעול תאי פיטום – Mast cell activation syndrome.

עדכון 16.1.21: בגילוי דעת של האיגוד הישראלי לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית פורסם כי: אין סיכון מוגבר לתגובה אלרגית לחיסון בכל מי שידוע שהינו רגיש לאלרגנים נשאפים, סוגי מזון, תרופות, לטקס, חומר ניגוד רנטגני, עקיצת חרקים ואף במטופלים עם אורטיקריה כרונית(סרפדת). אנשים עם הרגישויות הללו יכולים לפנות לחיסון כנגד קורונה כמקובל על פי הנחיות משרד הבריאות.

• אנשים שחוו תופעת לוואי לזריקת החיסון הראשונה ומועמדים לזריקת החיסון השניה צריכים לעבור תשאול על ידי רופא מטפל, על פי הנחיות משרד הבריאות. במקרים של תגובה מאוחרת (מעל ארבע שעות לאחר החיסון), תגובות מקומיות ופריחה שאינה אלרגית – יכולים לקבל מנת חיסון שניה.
• תגובה אלרגית קשה לחיסון הראשון מהווה התווית נגד לחיסון השני, אולם, במקרה זה, מומלץ להתייעץ עם אלרגולוג טרם החלטה על מניעת החיסון.
• לדעת האיגוד הישראלי לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית אין צורך בהפניית יתר לצורך קבלת אישור אלרגולוג מומחה, מכיון שהדבר יוצר עיכובים מיותרים במתן חיסונים נגד קורונה. לאור הבטיחות המוכחת של החיסון, והסיכון הגבוה לסיבוכי המחלה, המומחים קוראים לשיקול דעת טרם הפניית מטופלים למרפאות אלרגיה ודחיית החיסון כתוצאה מכך.

הניסוי הקליני בחן רק את ההגנה מהמחלה, אבל לא את ההגנה מהדבקה, ואת היכולת של המחוסן להפיץ את המחלה. יש ראיות ראשוניות לכך שכן יש הגנה מסוימת מהדבקה, אבל זה עוד לא מבוסס מספיק. לכן עד שלא יחוסנו בין 60 ל-80 אחוזים מהאוכלוסייה, שיעור ההתחסנות הדרוש ליצירת חיסון עדר ולירידה בתחלואה, יש להניח שהמחוסן מוגן מהמחלה אבל הוא עדיין מסוגל להפיץ את המחלה. משרד הבריאות יפרסם אם קיימות הקלות בהגבלות למי שיתחסן, ויש לפעול לפי הנחיות אלו.

31.01.2021

מטרתה של הבדיקה הסרולוגית היא לזהות האם האדם חלה בעבר, ולעזור להגדיר אדם כמחלים במידה והוא לא אובחן בעת מחלתו. יש לכך משמעויות רבות כמו פטור אפשרי מבידוד לאחר חשיפה לחולה מאומת ופטור מבידוד בחזרה ממדינה אדומה (שבה התחלואה גבוהה).

הבדיקות המצויות בשימוש הנרחב ביותר בישראל מזהות נוגדן נגד חלבון תוך-תאי של נגיף הקורונה, המכונה חלבון N (קיצור של Nucleocapsid protein). נוגדן זה מופיע לאחר מחלה טבעית בלבד ולא לאחר קבלת חיסון נגד נגיף, והוא מעיד על ההידבקות גם אצל אדם שלא הציג תסמינים למחלה.

לפי הגדרת משרד הבריאות, זוהי הבדיקה הראשונית לאיתור סימנים להדבקה בקורונה. רק אם מתקבלת תוצאה חיובית הדגימה עוברת לבדיקת אימות שנייה, שבה נבדקת נוכחות נוגדנים שנקשרים לחלבון מעטפת הנגיף המכונה חלבון S (קיצור של Spike Proteins).

נוגדנים אלה מופיעים בעקבות מחלה טבעית וגם בעקבות חיסון על ידי RNA שליח, כמו בחיסונים של החברות פייזר ומודרנא שניתנים כיום בישראל, והם נוגדנים מנטרלים (כינוי לנוגדנים המשמשים את מערכת החיסון בתהליך מלחמתה בגורם זר, לדוגמה נגיפים). לכן, קבלת תוצאה שלילית בבדיקה סרולוגית אשר בוצעה בהתאם להנחיות משרד הבריאות מעידה רק כי אדם לא נחשף לנגיף (וכמובן לא חלה במחלה), ולא כי אין לו כלל נוגדנים נגד חלבון הספייק (שיכולים להיווצר לאחר החיסון), מאחר שהנוגדנים המנטרלים נגד חלבון S כלל לא נבדקו.

בנייר עמדה מ-27 בינואר 2021 שעליו חתום ד"ר טל ברוש, מרכז הצוות לטיפול במגפות (צט"מ), נכתב: "על פי הנתונים הקיימים כיום, בדיקות סרולוגיות להימצאות נוגדנים כנגד נגיף SARS-CoV-2 עדיין אינן כלי אמין ומתוקף לקביעת רמת ההגנה כנגד הדבקה, לא לאחר החלמה ממחלה ולא לאחר קבלת חיסון. אי לכך לא מומלץ להשתמש בבדיקות אלו למעקב אחר קבלת חיסון, אלא כחלק ממחקר רפואי. כמו כן לא מומלץ להשתמש בבדיקות סרולוגיות לאחר החלמה ממחלת 19-COVID על מנת לבחון האם אדם בסיכון להדבקה חוזרת".

אחת הסיבות להנחיה זו היא שפעולתה של מערכת החיסון אינה תלויה בנוגדנים בלבד ושיש מקרים שבהם אדם נחשב למחוסן גם אם חוסן לפי ההנחיות ואין לו נוגדנים למחלה כלשהי, למשל במחלת האדמת.

לפיכך, לפי מתווה הבדיקות הקיים כיום אין לשלוח לבדיקה סרולוגית אדם שלא חלה בקורונה אחרי שקיבל את החיסון נגד הנגיף כדי לבדוק את תגובת הגוף לחיסון.

בניסויים הקליניים של Pfizer-BioNTec ו- Moderna לא נכללו נשים הרות ומניקות, ולכן ההחלטה הראשונית שהתקבלה הייתה כי החיסון לא יינתן להן בשלב זה. חשוב לציין שמבחינת ההיגיון הביולוגי, לא צפויה פגיעה בהריון, בעובר או בילוד, ועל כן ארגונים מקצועיים רבים ממליצים כן לחסן נשים בהריון ומניקות, ביניהם החברה האמריקאית לרפואת אם-עובר, ארגון הגינקולוגים והמיילדים האמריקאי (ה-ACOG) ונוספים. בהמשך לכך, הצוות המייעץ למשרד הבריאות בנושא חיסון הקורונה קיים דיון נוסף ב- 20.12.2020 תוך התייעצות עם מומחים לתחום, ובעקבות זאת עודכן תדריך החיסונים. אלו ההנחיות העדכניות:

• אין מניעה לחסן אישה בהריון בחיסון נגד קורונה אם היא מעוניינת בכך, במיוחד אם קיימים גורמי סיכון לחשיפה לנגיף או לתחלואה קשה.
• אין צורך בהמתנה עד הכניסה להריון אחרי החיסון.
• אין להמליץ על הפסקת הריון לאשה הרה שחוסנה בהיותה בהריון או בכל פרק זמן לפניו.
• אין כל מניעה לחסן נשים מניקות, או להפסיק הנקה לאחר קבלת החיסון.

עדכון 20.1.2021: לאור עליה בתחלואה קשה בקרב נשים בהריון, משרד הבריאות, בשיתוף הועדה לתיעדוף והמועצה הישראלית למחלות נשים ופיריון גיבשו את ההמלצות הבאות לאחר דיון מומחים וגיבוש נייר עמדה.

הרופאים המומחים מדגישים כי אין בסיס מדעי או עובדות המצביעות על פגיעה בפוריות או בעובר כתוצאה מחיסון באמצעות החיסונים המוכרים. אצל נשים שחוסנו מבלי שהיו ערות לכך שהן בהיריון לא נצפו  במהלך ההיריון  תופעות חריגות יותר מאשר אצל אוכלוסיה מקבילה שלא חוסנה.

כמו כן מדגישים כי המחלה שמחולל נגיף קורונה עלולה לפגוע במהלך ההריון, לגרום למחלה חמורה יותר בנשים בהריון ולגרום ללידה מוקדמת – על כן חשוב להתחסן כדי למנוע את התחלואה בקורונה.

הוועדה ממליצה לנשים בהריון הנמצאות בחשיפה גבוהה לציבור או שיש להן מחלות רקע  – להתחסן במהלך ההריון כדי למנוע תחלואה עם סבירות גבוהה יותר לסיבוכי הקורונה. ההחלטה היא בידיי האישה ההרה, במידה ותחליט להתחסן תוכל לקבל את החיסון באמצעות קופת החולים בה מבוטחת.

יש לציין כי המומחים הישראלים לא נמצאים בדעת יחיד, אלא ניתן לראות המלצות דומות להמלצות הישראליות מטעם מומחים במקומות שונים בעולם.