נתוני קורונה בישראל
תרמו לעמותה

עזרו לנו לקדם את בריאות הציבור בישראל, לחברה בריאה יותר

כפתור לתרומה לעמותת מדעת באמצעות paypal
מחלת קורונה - מרכז מידע
מידע על קורונה - בקישור הזה
קישורים

מדעת עושה סדר – הגברה תלוית נוגדנים (ADE) והיעדר הקשר לחיסון הקורונה

31.01.2021

שמענו ש… חיסוני הקורונה יגרמו לקריסת מערכות כללית אחרי חצי שנה, עקב ADE, תגובה שמערבת לכאורה את הנוגדנים שנוצרים בגוף.

בקצרה: לגמרי לא נכון!
אין שום ראיות לתופעה המדוברת בקרב המחוסנים מאז ראשית הניסויים ואצל המחלימים שחלו שוב, ומנגנון הפעולה החיסונית נגד הנגיף לא מוביל לתגובה מהסוג ממנו חוששים.

לאחרונה נפוצו שמועות שהחיסון לקורונה גורם לתופעה הנקראת ״הגברה תלוית נוגדנים״ (באנגלית – Antibody Dependent Enhancement).
נתחיל דווקא מהסוף – זהו שקר גמור שמנוגד לנתונים הרבים שיש לנו על בטיחות החיסון. בדומה לכל היבט בטיחותי בפיתוח החיסונים, גם נושא זה ממשיך להיבדק עד כה, וכל הנתונים מראים שאין בהפחדה זו ממש.

נתחיל בהסבר קצר על פעולת מערכת החיסון, ולמה הסיכוי שתופעה כזו תתרחש מהחיסון לקורונה הוא נמוך. תגובות חיסוניות לגורמי מחלה מערבות תאים וחלבונים רבים של מערכת החיסון. בשלב מוקדם של זיהום, תגובות אלו אינן מוכוונות באופן מדויק כלפי מחולל המחלה, אלא מדובר בסוג של ״תגובה כללית״. השלב הזה של פעולת מערכת החיסון נקרא חסינות מולדת.
בהמשך מגויסת זרוע נוספת של המערכת החיסונית המכונה חסינות נרכשת. חסינות זו ספציפית לגורם המחלה הפולש. תגובות השייכות לחיסוניות הנרכשת הן אלה הכוללות נוגדנים הנלחמים בגורם המחלה. הנוגדנים נקשרים לגורם המחלה, נניח נגיף, ובכך מסמנים לתאים אחרים של מערכת החיסון כי זהו גורם זר. אותם תאים ״בולעים״ את הנגיף המסומן ע"י הנוגדן הקשור, ובכך מסלקים אותו מהגוף (מכאן כינוים ״תאים בולעניים״). כחלק מפעולתם הם אף מציגים את חלקי הנגיף למערכת החיסון, ובכך מגבירים ייצור של עוד נוגדנים המתאימים לחלקים המוצגים. למעשה, החיסון שאנו מקבלים לנגיף הקורונה מתבסס על פעולתם של תאים מסוג זה על מנת ליצור את אותה החסינות המבוקשת, כפי שהסברנו כאן.
חלק מהנוגדנים המיוצרים בתהליך הינם "נוגדנים מנטרלים": הם מסוגלים למנוע מהנגיף להדביק תאים או להיכנס אליהם. למרות שחיסונים רבים פועלים ליצירת נוגדנים מנטרלים, מרבית סוגי הנוגדנים אינם כאלו, ולא כל תגובות הנוגדנים זהות. מרבית סוגי הנוגדנים אינם מונעים כניסת נגיפים לתאים, ולעיתים נדירות מאוד, נוגדנים גורמים לפעולה ההפוכה – הגברת יכולתו של הנגיף להיכנס לתאים, ובכך להחמרת המחלה, זאת באמצעות מנגנון הנקרא ״הגברה תלוית נוגדנים״ (ADE).

 

אז מה זה ADE?

ADE זו תופעה נדירה מאוד. היא מתרחשת כאשר הנוגדנים הנוצרים במהלך התגובה החיסונית מזהים ונקשרים לגורם המחלה (לדוגמה נגיף), אך אינם מונעים את התפשטותו. במקום זאת, נוגדנים אלה פועלים כ"סוס טרויאני", ומאפשרים לנגיף להיכנס לתאים המאפשרים את התרבותם ובכך להחריף את המחלה. תופעה זו מתרחשת תוך שימוש באותו המנגנון שציינו למעלה, בו תאי מערכת החיסון "בולעים" גוף זר (נגיף) המסומן בנוגדן שזיהה אותו. תופעה זו עשויה להתרחש בנגיפים שתאי מערכת החיסון עצמם הינם תאי המטרה של הוירוס. כלומר, תאים שהנגיף יכול לנצל כדי להתרבות בתוכם ולהמשיך להפיץ את עצמו לרקמות אחרות בגוף.
דוגמא מובהקת ל-ADE הייתה חיסון שיוצר נגד קדחת דנגי בשנת 2016. החיסון ניתן ל-800,000 ילדים בפיליפינים. 14 ילדים מחוסנים מתו לאחר שנתקלו בנגיף דנגי בקהילה. חשוב לציין שתופעה זו אינה אופיינית לחיסון דווקא, אלא מתרחשת גם במחלימים שנדבקו שוב באותו גורם מחלה. ולא ראינו תופעה כזו כלל במחלימים מקורונה.
מאז, חיסון זה לא שימש לילדים מתחת לגיל 9. דוגמאות נוספות, בשנות השישים היה גם ניסיון לפתח חיסון מומת כנגד נגיף ה-RSV ("נגיף הפגים") וגרסה מוקדמת של חיסון נגד חצבת. בשני המקרים, כבר בשלבי הפיתוח המוקדמים התברר שקיים סיכון ל-ADE, הניסויים לחיסון ה-RSV הופסקו מייד והחיסון מעולם לא הופץ, החיסון נגד חצבת שונה וכיום מדובר על מנגנון אחר לפיתוח החסינות, שאינו גורם ל-ADE.
ישנו סוג אחר של ADE אשר נגרם כאשר כמות רבה של נגיפים נקשרת לנוגדנים. במקרה זה, עלול להיגרם משקע דלקתי של נגיפים ונוגדנים הגורם ליצירת דלקת חריפה.

 

מה לגבי החיסונים נגד נגיף הקורונה?

נכון להיום, לאחר עשרות מליוני מתחסנים בעולם ומעל ל-100 מיליון נדבקים במחלה, ומעקב צמוד של גופי הבריאות העולמיים, אין כל ראיות לכך שמחלת הקורונה או חיסוני הקורונה גורמים ל-ADE.
היות ותאי המטרה של נגיף הקורונה הם בעיקר תאי מערכת הנשימה (אם כי כבר מצטברות ראיות לפגיעה ברקמות נוספות בגוף, כגון האשכים), וכן העובדה כי אותם תאים "בולעניים" אשר מופעלים על ידי מערכת החיסון הורסים את הנגיפים לאחר הבליעה והנגיפים לא מתרבים בהם, החשש ל-ADE משני הסוגים אינו קיים. גם בנוגע לוריאנטים החדשים לנגיף, אין חשש שיתרחש משהו שונה מההדבקה מהנגיף המקורי, מאחר שהחיסון יוצר מגוון רחב מאוד של נוגדנים מנטרלים, שנקשרים לנגיף ביעילות גבוהה ויפעילו את אותם המנגנונים של מערכת החיסון.

 

נרחיב מעט בנוגע לרקע המחקרי:

בשלבים מוקדמים של המחקר, היו חששות ש-COVID-19 עשוי לגרום ל-ADE, בשל מספר מחקרים סותרים על בעלי חיים. שני מחקרים בבעלי חיים הראו פוטנציאל ל-ADE, בעוד שלושה מחקרים בבעלי חיים במהלך ניסויים פרה-קליניים לא הראו ADE.
במהרה הבינו כי החשש מהתפתחות ADE תלוי בסוג החיסון שנבדק. חיסונים עם סיכון תיאורטי גבוה לגרימת ADE הם חיסונים המכילים נגיפים מומתים, זאת בין השאר בשל העובדה שישנם הרבה יותר חלבונים של הנגיף אליהם מערכת החיסון נחשפת בחיסון מומת מאשר רק חלבון הספייק המעורב בהדבקה, כפי שקיים בחיסונים מבוססי mRNA (כמו החיסונים של פייזר ומודרנה אותם אנו מקבלים בישראל).
שני המחקרים בבעלי חיים שהראו פוטנציאל בדקו חיסונים שאינם מבוססי-mRNA! מעבר לכך, מחקר שנערך לאחרונה בבעלי חיים על חיסון המכיל נגיף קורונה מומת הדגים ייצור של נוגדנים מנטרלים יעילים, למרות הצגת הנגיף כולו.
סיבה נוספת להבדל בין סוגי החיסונים נובע מכך שחיסונים מומתים נוטים לדחוף את מערכת החיסון לכיוון הפעלת תהליכים נגד הנגיף המסתמכים בעיקר על מנגנוני נטרול, ופחות על השמדת הנגיפים לאחר בליעתם. לעומת זאת, בניסויים נמצא כי חיסוני mRNA מכוונים את מערכת החיסון לכיוון המעודד מאקרופג׳ים (סוג של תאים בולעניים) להשמיד ביעילות ובמהירות את הנגיפים הנבלעים. בזכות כך אין ביכולתם של הנגיפים לשרוד בתוך המאקרופאג׳, או ליצור משקעים יחד עם הנוגדנים הנקשרים אליהם. בכך, שני סוגי ה-ADE נמנעים.

אנו רואים שוב את חשיבות השלבים בניסויים הקליניים והקדם-קליניים. זו הסיבה שהניסויים המקדימים בבעלי חיים, וניסויי שלב II ושלב III הם כה קריטיים בניסויים קליניים, מאחר ועלינו לבדוק מספיק אנשים כדי להבטיח שתופעות מסוג זה לא יתרחשו. בכל הניסויים של החיסונים שקיבלו אישור לשימוש חירום לא היו עדויות ל-ADE. אם היו ראיות כאלו, החיסונים האלה מעולם לא היו מצליחים לעבור את שלבי הניסוי ולא היו מאושרים להפצה. כאשר נכתב במסמכי ה-FDA כי יש לעקוב אחרי התופעה, המטרה הייתה להמשיך במעקב על מנת לשלול מעבר לכל ספק כי קיים סיכון כזה, ולו תיאורטי – ולא עקב כך שהייתה איזו ראיה לכך שזה אכן המצב.

בכל הניסויים הקליניים של שתי החברות, פייזר ומודרנה, לא נמצאה תופעה כזו, גם בשלב האחרון שכלל כ-47 אלף איש. יתרה מכך, אין ראיות לתופעה זו במקרה של החיסונים החדשים לקורונה; יעילות שני החיסונים היתה מעל 90%, ובקרב המספר הקטן של מחוסנים שחלו למרות החיסון, כמעט שלא היו מקרים של מחלה חמורה, בעוד שבקבוצת הביקורת היו כמה מקרים של מחלה חמורה. כך שלמעשה, לפי תוצאות המחקרים אין כל עדות לכך שהחיסון מוביל למחלה חמורה.

 

לסיכום, האם קיים חשש סביר לתופעת ADE בעקבות חיסוני הקורונה החדשים?

בהחלט לא. גם אם זו הפעם הראשונה שאתם שומעים על התופעה המפחידה ADE, אל דאגה: זוהי תופעה מוכרת למפתחי החיסונים ולארגוני הבריאות העולמיים אשר עוקבים אחרי נתונים העלולים להצביע על קיומה, וההתייחסות אליה נעשתה לכל אורך תהליך הפיתוח. לא מחלת הקורונה, ולא החיסונים לקורונה שאושרו על ידי ארגוני הבריאות, הראו כל עדות ל-ADE. למעשה, אנשים שחלו בקורונה ונחשפו אליה פעם נוספת – לא הראו סימנים ל-ADE, וכמוהם גם מחלימים שחוסנו לאחר מחלתם. למרות שאנו כבר יודעים לא מעט על בטיחות החיסונים של פייזר ומודרנה, ארגוני הבריאות ממשיכים לעקוב באופן צמוד אחרי כלל האנשים שמתחסנים בכל יום כדי להמשיך ולשלול את היתכנות התופעה.

להרחבה ולקריאה נוספת – סקירות מדעיות באנגלית:

[1] Lee, W. S., Wheatley, A. K., Kent, S. J., & DeKosky, B. J. (2020). Antibody-dependent enhancement and SARS-CoV-2 vaccines and therapies. Nature microbiology, 5(10), 1185-1191. (קישור למאמר)

[2] Arvin, A. M., Fink, K., Schmid, M. A., Cathcart, A., Spreafico, R., Havenar-Daughton, C., … & Virgin, H. W. (2020). A perspective on potential antibody-dependent enhancement of SARS-CoV-2. Nature, 584(7821), 353-363. (קישור למאמר)