מה אנחנו יודעים על תופעות ארוכות טווח לאחר תחלואה או חיסונים?

2.6.2021

שיטה מאוד אפקטיבית להפחדה נגד חיסונים, ובעיקר נגד חיסונים חדשים, היא הטענה שהם יכולים לגרום נזקים ארוכי טווח או לאחר זמן רב. זו טענה קשה להפרכה, אך זהו נושא חשוב מאחר שהיא מהווה בסיס להימנעות מחיסונים מתוך חשש. מלכוד אחד שמייצרת הטענה הזו היא שההפחדה גורמת להימנעות מחיסונים ואז למעשה מפחיתים את האפשרות להגיע למספר מחוסנים גבוה מספיק (עוד במהלך הניסויים הקליניים) כדי לחשוף תופעות לוואי אפשריות נדירות, אפילו אם ממשיכים במעקב לאורך זמן רב. המלכוד השני הוא כמה זמן יש לחפש אחר השפעות שליליות אפשריות של חיסונים: מספר שנים? כל החיים?

הגישה המדעית השקולה לבחינת הנושא כוללת כמה מרכיבים:

1. בחינת פוטנציאל ההשפעה השלילית של חיסונים – סקרים ומחקרים אפידמיולוגים מקיפים של כמעט 100 שנים של חיסונים שונים לילדים ומבוגרים. כיום בשגרה, ברוב מדינות העולם, יש חיסונים נגד לפחות 20 מחלות זיהומיות.
2. בחינת פוטנציאל ההשפעה השלילית של מחלות בנות-מניעה – סקירה ומחקר של נזקים קצרי טווח וארוכי טווח של מחלות זיהומיות שיש נגדן חיסון, תוך התבססות על אלפי מחקרים ותיאורי מקרים.
3. בחינה של המקרים הפרטיים – מבחן שיטתי של מנגנונים ביולוגיים ידועים של החיסונים וההסתברות לנזק, אם באופן כללי ואם בחיסוני mRNA לקורונה בפרט (הרי בהם אנו עוסקים כיום).

1. בחינת פוטנציאל ההשפעה השלילית של חיסונים

מחקרים אפידמיולוגים נרחבים במשך עשרות שנים הוכיחו שתופעות הלוואי של חיסונים מופיעות בטווח של 6 שבועות לכל היותר לאחר החיסון ורובן חולפות תוך מספר ימים. גם תופעות נדירות ביותר (מספר מקרים למיליון מנות חיסון) שיוחסו לחיסונים, כמו תסמונת גיאן ברה (GBS) [1], או התפשלות מעיים לאחר חיסון נגד רוטה, הופיעו בטווח זמן של שבועות מהחיסון. 

גילוי התופעות הנדירות לעתים דורש יותר זמן מרגע אישור החיסון, מכיוון שהן כה נדירות שהן אינן ניכרות עד שמאות אלפי אנשים, ולעתים מיליונים רבים, מתחסנים. החיסון לרוטה הופסק, ולאחר שיפור הוחזר לחיסוני השגרה. 

גם במקרים הנדירים בהם התפתחה תחלואה במחלת הפוליו כתוצאה מחיסון אוראלי (דרך הפה) עם וירוס מוחלש שעבר מוטציה, התחלואה הופיעה מיד לאחר החיסון. כתוצאה מכך, שגרת החיסונים השתנתה: החיסון האוראלי הופסק ברוב מדינות המערב, ובמדינות אחרות, כמו ישראל, הוא ניתן לתינוקות שכבר מוגנים מהמחלה המערכתית, לאחר שקיבלו סדרת חיסונים מומתים בזריקה לשריר. 

הטענות של גרימת אוטיזם, מחלות אוטואימוניות ובעיות פוריות הופרכו לחלוטין לאחר השוואת אוכלוסיות של מיליוני מחוסנים לכאלה שלא חוסנו [2] [3].

באשר לחיסון ה-mRNA לקורונה: עד לאישור החירום שניתן לו הצטבר ניסיון של לפחות שלוש שנים בשימוש בטכנולוגיה הזו בניסויים קליניים לחיסונים למחלות זיהומיות ולטיפול בסרטן. כמו כן, יש מעקב של יותר משנה על משתתפי הניסוי הקליני לחיסוני הקורונה. כיום, חוסנו בעולם מעל 200 מיליון בוגרים ומעל 3 מיליון צעירים בני 12-15.  

עד עתה, במעקב של כל גופי הרגולציה העולמיים כחלק ממעקב הבטיחות לחיסון של חברת פייזר, החיסון לא נמצא קשור בהופעה של תופעות לוואי חמורות, מלבד אירועים נדירים מאוד של אלרגיה חמורה ובת טיפול (אנפליקסיס). כמו כן, נבדקת אפשרות של קשר בין החיסון לבין אירועי מיוקרדיטיס נדירים – רובם לא חמורים וחולפים. רוב תופעות הלוואי המערכתיות הן קצרות טווח וחולפות עם הזמן. לא נמצאו פגיעות בעוברים וילודים של נשים שהתחסנו בהריון [4], ונמצאו נוגדנים לקורונה בחלב של אמהות מניקות שחוסנו, דבר שעשוי להעיד על תרומה להגנה על התינוקות [5]. כך גם לא נמצאה פגיעה בפוריות בנשים או בגברים [6-8].

2. בחינת פוטנציאל ההשפעה השלילית של מחלות בנות-מניעה

בכל הנוגע למחלות זיהומיות שנגדן קיים חיסון, ידוע שאם נדבקים, הן עלולות להתפתח למחלות קשות שמובילות לאישפוז, פגיעות נוירולוגיות, בעיות נשימתיות, חרשות, שיתוק, פגיעה בכבד, התפתחות של מחלות דלקתיות ואוטואימוניות ביניהן תסמונת גיאן ברה [9], וכמובן, לצערנו, מוות. מחלות כמו אדמת וצהבת B בקרב נשים הרות לא מחוסנות מועברות לעובר ולילוד. האדמת עלולה לגרום לפגיעות חמורות לעובר כמו עיוורון וחירשות.

בחלק מהמחלות נמצאו נזקים שמופיעים רק כעבור שנים רבות, כמו: התפתחות של פגיעה מוחית לאחר שנים, התדרדרות הדרגתית ולבסוף מוות כתוצאה ממחלת החצבת (הסיבוך נקרא SSPE – Subacute sclerosing panencephalitis [10] [11]); סרטן [12] כתוצאה מצהבת או נגיף הפפילומה [13]; או מחלת השלבקת חוגרת המתבטאת בפריחה ופגיעה עצבית זמנית ולעיתים ממושכת ובלתי הפיכה כתוצאה מאבעבועות רוח בילדות.

באשר לקורונה (Covid-19), מלבד הנזק המיידי של המחלה שעלולה להסתיים במוות אצל אוכלוסיות בסיכון, כבר היום ידוע ש-50-30 אחוז מהמחלימים מפתחים תסמונות ארוכות טווח, המכונות Long-Covid. תופעות אלו כוללות פגיעות קוגניטיביות, בעיות שינה, פגיעה במערכת הנשימה, תשישות קשה, ועד פגיעות קשות בלתי הפיכות בלב ובריאות. פגיעות כאלה נצפו גם ב-15-10 אחוזים מבני נוער מחלימים [14]. הנזקים לאחר שנים עדיין לא ידועים.

3. בחינה של המקרים הפרטיים – מבחן שיטתי של מנגנונים ביולוגיים

לאחר מחלות זיהומיות, הסיבוכים נובעים מהחדירה של גורמי המחלה לתאים והתפשטותם ברקמות ובאיברי הגוף. כתוצאה מכך, יש הרס של תאים, נזק לרקמות באיברים הנגועים, ונזק כתוצאה מתגובה דלקתית סוערת (Cytokine storm) וכתוצאה מהפרשת טוקסינים ע"י חידקים. 

מחלה שגורמת לתגובה דלקתית ממושכת יכולה במקרים מסוימים לגרום לכשל של המערכת האימונית ולעורר מחלות אוטואימוניות. נגיפים מסוימים יכולים לשרוד בתוך תאים במצב לטנטי (רדום) ולגרום לנזק מתמשך ולמוטציות שגורמות לסרטן. אותם נגיפים יכולים להתעורר לאחר שנים כתוצאה מהיחלשות המערכת החיסונית ולגרום לתחלואה כמו שלבקת חוגרת, או נזק פרוגרסיבי למוח כמו בחצבת.

לעומת זאת, חיסונים מפותחים באופן שימזער וימנע סיכונים אלו. חיסונים מורכבים מגורמי מחלה מומתים או מוחלשים, וממרכיבים חלבוניים או סוכריים של מחולל המחלה – בתלות בסוג החיסון. הם מוחדרים לגוף (מוזרקים לרקמת השריר, או ניתנים דרך האף או הפה בכמות מוגבלת) ואינם יכולים להתפשט בגוף. ההתנהגות של מרכיבי החיסון מוכרת ונבדקת במהלך שלבי האישור המוקדמים של החיסון. מרכיבי החיסון נמצאים באיזור ההזרקה ובבלוטות הלימפה המקומיות במשך זמן מוגבל. הם מעוררים תגובה חיסונית ומפונים מהגוף או מתפרקים לאחר מכן. חלק מהחיסונים מכילים מרכיב שנקרא אדג'ובנט שתפקידו לגייס תגובה חיסונית מספיק חזקה שתביא ליצירת זיכרון חיסוני משמעותי. כל האדג'ובנטים עוברים בדיקות בטיחות חמורות כמו מרכיבי החיסון ומחקרים אפידמיולוגים נרחבים מצאו שהם בטוחים [2] [3].

ומה לגבי חיסוני ה- mRNA כנגד נגיף הקורונה?

החיסון לקורונה בישראל מבוסס על mRNA המקודד לחלבון אחד של הנגיף, ואינו מכיל את הנגיף עצמו או אדג'ובנט. החיסון מוזרק לשריר, חודר לתאים באזור ומובל לבלוטות הלימפה המנקזות את האזור ע"י תאים של מערכת החיסון. החלבון נוצר ע"י התאים, ומופעלת תגובת זיכרון חיסונית של כל זרועות המערכת החיסונית.

mRNA היא מולקולה לא יציבה המתפרקת תוך כמה שעות. היא לא חודרת לגרעין התא, לא באה במגע עם DNA ולכן לא יכולה לגרום שינויים גנטיים. החלבון המיוצר על פי ה-mRNA גם הוא נמצא בגוף במשך מספר ימים באזור ההזרקה ובבלוטות הלימפה המנקזות ומתפרק. 

החלבון עצמו אינו גורם שום נזק ואינו דומה לחלבונים אנושיים. לכן קשה למצוא איזה בסיס ביולוגי לפגיעה לטווח ארוך כתוצאה מייצור זמני של החלבון וחשיפה אליו [15] .

כשבוחנים את שלושת המרכיבים שהצגנו, ולסיכום – בהתבסס על עשרות השנים של איסוף מידע על מיליוני מנות חיסון ועל מחלות זיהומיות והידע על מנגנונים ביולוגיים, הסיכוי לנזק ארוך טווח מחיסונים הוא מזערי. לעומת זאת, הסיכון לנזק מיידי וארוך טווח ממחלות זיהומיות ידוע ומשמעותי, ויכול לגרום לנכות ואף לתמותה.

[1] Guillain-Barré Syndrome and Vaccines – מאתר ה-CDC

[2]  DeStephano, F. et al. (2019) Principal controversies in vaccine safety in the United States Clinical Infect Dis

[3]  Geoghegan, S. et al (2020) Vaccine safety: myths and misinformation. Front Microbiol 11:372

[4] Preliminary Findings of mRNA Covid-19 Vaccine Safety in Pregnant Persons – מאתר ה-NEJM

[5] Sars-Cov-2-specific antibodies in breast milk after Covid-19 vaccine of breastfeeding women 

[6] מחקר ממרכז רפואי שיבא שבדק מאפייני פוריות של נשים לפני ואחרי החיסון

[7] מחקר נוסף שבדק מאפייני פוריות של נשים לפני ואחרי החיסון

[8] מחקר שבדק מאפייני פוריות של גברים לפני ואחרי החיסון

[9] Guillain-Barré Syndrome Fact Sheet באתר ה-NIH

[10] אודות חצבת

[11] Subacute Sclerosing Panencephalitis Information Page באתר ה-NIH

[12] De Flora, S. et al. Estimates of the incidence of infection-related cancers in Italy and Italian regions in 2018. J Prev Med Hyg. 2019 Dec 20;60(4):E311-E326.doi: 10.15167/2421-4248/jpmh2019.60.4.1434. eCollection 2019 Dec.

[13] Parkin, D.L. et al.  Cancer in Africa 2018: The role of infections. Int J Cancer. 2020 Apr 15;146(8):2089-2103. doi: 10.1002/ijc.32538. Epub 2019 Aug 2.

[14] הערכות של שכיחות תסמינים ארוכי טווח בילדים

[15] מה זה חיסון RNA?