ניסויים קליניים

לפעמים נדמה לנו שתהליך פיתוח התרופות הוא משהו מסתורי שמתרחש מאחורי הקלעים, ושאנחנו לא בדיוק יודעים מה קורה בו. אנחנו גם שומעים הרבה על תרופות וחיסונים בכל מיני שלבים בפיתוח. למעשה, מדובר בתהליך מאוד שקוף ומובנה.

איך בכלל מגיעה תרופה לשוק?

הכול מתחיל באקדמיה. בפארמה (תעשיית התרופות), בניגוד להיי טק, התהליך לא מתחיל עם כמה אנשים שמפתחים רעיון במוסך של הבית, אלא במעבדה באוניברסיטה או במכון המחקר. חוקרים מגלים מסלול ביולוגי שיכול להוות מטרה פוטנציאלית לתרופה, ואז רושמים עליו פטנט על שם האוניברסיטה. חברת פארמה שרואה בפטנט פוטנציאל עסקי קונה מהאוניברסיטה את הזכויות לפיתוח התרופה ומתחילה בעבודה. כדי להבין את סדרי הגודל – רק מה שתואר עד עכשיו לוקח שנתיים עד עשר שנים של פיתוח. באקדמיה סורקים 5,000-10,000 תרכובות שונות שיכולות, פוטנציאלית, להיות תרופה אפקטיבית במטרה לזהות מי מהן הכי יעילה.

השלב הבא הוא ניסויים פרה-קליניים (קדם-קליניים). המטרה בשלב זה היא להבין האם התרופה בטוחה, מהם מאפייניה כשהיא מוכנסת לגוף ומהי יעילותה הכללית. הניסויים בשלב זה מבוצעים במבחנות ובחיות מודל ונסרקות בו בערך 250 תרכובות שונות שעברו בהצלחה את השלב הקודם. המדענים בוחרים את חיית המודל המתאימה ביותר, בודקים באילו ריכוזים התרופה רעילה, מהו הריכוז הנמוך ביותר בו היא עדיין אפקטיבית ועוד פרמטרים שונים. השלב הזה לוקח שנה וחצי עד שלוש שנים, ואם הכול עובר בשלום החוקרים מגישים ל-FDA (הרשות הרגולטורית האמריקאית) בקשה לאישור למעבר לניסויים קליניים בבני אדם. אם ה-FDA מאשר, מתחילים בשלב 1 הנקרא גם phase 1. בשלב זה סורקים 5 תרכובות בדרך כלל, בעזרת 20-100 מתנדבים בריאים (בתשלום) במטרה לבדוק את בטיחות התרופה. לדוגמה, בודקים האם יש תופעות לוואי חמורות, מה השפעת התרופה על האיברים השונים וכו'. הניסויים בשלב זה מבוצעים בריכוזים עולים של התרופה במרפאות שיועדו לכך. משך הזמן – לפחות שנה.

מבין התרופות שהחלו את שלב 1, רק 80% ממשיכות הלאה לשלב 2. כאן, בודקים האם לתרופה יש השפעה ביולוגית כמצופה ממנה והאם היא בטוחה בקרב מספר גדול יותר של נבדקים, 100-300. מדובר במתנדבים חולים, בדרך כלל בלי מחלות רקע או תופעות קשות במיוחד. משך הזמן של שלב זה הוא לפחות שנתיים. רק 30% מהתרופות מצליחות לעבור בשלום את השלב הזה הלאה לשלב 3.
שלב 3 הוא השלב הגדול והיקר ביותר. בודקים בו 1,000-3,000 חולים שונים במשך מעל 3 שנים במרפאות ובתי חולים שונים. המטרה היא לבדוק אם התרופה יעילה יותר מטיפול קיים (אם אכן קיים טיפול לאותה מחלה). בערך 50% מהתרופות שמגיעות לשלב 3 כושלות ולא ממשיכות לשוק (ולפעמים מפילות יחד איתן גם את החברה שפיתחה אותן בשל העלות האדירה של הפיתוח).

בנקודת הזמן הזו מבקשת החברה המפתחת אישור נוסף מה-FDA לשימוש מסחרי, ואם הבקשה אושרה (בתהליך שלוקח בערך שנתיים בפני עצמו), התרופה נכנסת לשוק ולשלב 4. התחלנו מ-10,000 תרכובות שונות, ואם אחת מהן שרדה את כל התהליך הזה, אותה תרכובת בודדת נכנסת לשוק כתרופה. בשלב 4, כאשר התרופה כבר נמכרת בשוק, ממשיכים לבדוק את הבטיחות שלה (למשל באינטראקציה עם תרופות אחרות) במעקב פשוט אחרי דיווחי הרופאים והחולים.

חשוב להדגיש שבמהלך כל תהליך הפיתוח, וביתר דגש על שלבים שלוש וארבע, קיימת הקפדה גדולה מאוד על איסוף דיווחים של המטופלים והצוות הרפואי על כל החמרה במצב או תופעת לוואי קלה כחמורה. הרעיון הוא להבין האם בשימוש נרחב יותר של התרופה שמתבצע בשלבים האחרונים מתגלה בעיה שלא צפו אותה קודם (למשל, תגובה עם תרופה אחרת שהמטופל מקבל) שגורמת לסיכון בטיחותי כלשהו. במידה ומזהים סיכון שכזה יוגבל השימוש בתרופה בחולים עם מצבים כאלו ואחרים, בחולים שלוקחים תרופות נוספות שזוהו כשילוב בעייתי או שהתרופה תאבד את האישור שלה ותוסר מהשוק. גם אם נשמע שמדובר בהליך פשוט, הוא מורכב למדי. החוקרים המלווים את פיתוח התרופה רוצים לבדוק אם מדובר בסיכון שנוצר עקב נטילת התרופה החדשה (ואז יש להגביל או לעצור את שיווקה) או שמדובר באירוע אקראי שאינו עולה על הסבירות שיתרחש באוכלוסייה הכללית (כדי שלא ייעצר פיתוח של תרופה שעשויה לעזור למספר רב של אנשים).

בסיכומו של דבר, ספרנו 14-18 שנה מהגילוי ההוא באוניברסיטה, ובערך 2.5 מיליארד דולר של עלות הפיתוח. 

התהליך דומה למדי גם באישור הרשויות האירופאיות, ונעשה בצורה דומה גם עבור מכשירים רפואיים וחיסונים.

מקורות:

1. The Drug development process – מתוך אתר ה-FDA
2. מידע על מחקרים קליניים – מאתר Clinical Trials
3. מידע על מחקרים קליניים – מתוך אתר ה-NIH
4. סרטון על מחקרים קליניים – מתוך אתר ה-NIH
5. שאלות נפוצות על מחקרים קליניים – מתוך אתר ה-NIH
6. מאמר המתאר את תהליך פיתוח התרופות (לתוכן המאמר)
7. חוברת הסבר על תהליך פיתוח תרופות (לתוכן החוברת)