איך אפשר לדעת שהתרופות שאנחנו משתמשים בהן בטוחות?

או: מעקב תרופתי – Pharmacovigilance

26.1.23

תהליך הפיתוח של תרופות הוא ארוך, יקר ומורכב. התהליך מחייב בדיקות רבות, שתרופות רבות לא עומדות בהן, ולכן נפסלות. אלו שעומדות בבדיקות, עוברות ניסויים קליניים שמטרתם לוודא את בטיחות התרופה לפני שהיא יוצאת לשוק.

אבל החיים מורכבים יותר מאשר ניסוי מוסדר, שנערך תחת בקרה ופיקוח. בחיים האמיתיים קשה לבודד גורמים. אנשים שונים מאוד זה מזה, לוקחים תרופות שונות, לפרקי זמן שונים (לעיתים ממושכים), ולעיתים קרובות לוקחים גם תרופות רבות במקביל. אם זה לא היה מסובך מספיק, ישנן קבוצות באוכלוסיה שלעיתים קרובות לא מגייסים למחקרים קליניים מסיבות אתיות מורכבות, כמו נשים בהריון, קשישים וילדים. התוצאה היא שעליהם אין תצפיות הבודקות השפעת התרופות במסגרת סביבת המחקר, ופעמים רבות התרופה לא משווקת לאוכלוסיות אלו בגלל מחסור במידע בטיחותי.

איך אפשר לדעת שהתרופות בטוחות לשימוש? לשם כך קיים מעקב תרופתי – התחום העוסק בזיהוי, הערכה, ניתוח ומניעה של תופעות לוואי מתרופות ובעיות אחרות הקשורות לטיפול תרופתי. זהו תחום מסועף ומורכב, אך בעיקר ממושך: כל חברה המוכרת תרופות מחויבת על ידי רשויות הבריאות להמשיך לעקוב אחרי בטיחות המוצרים שלה לאחר יציאתם לשוק ולהמשיך בכך כל עוד הם נמכרים. על הממצאים החברה מדווחת לרשויות הבריאות בארץ ובעולם. מעקב תרופתי מתבצע גם על מוצרים מוכרים, שקיימים כבר עשרות שנים.

מה עושים במעקב תרופתי?

השלב הראשון והבסיסי הוא איסוף המידע שמגיע לחברת התרופות, בין אם המידע מגיע באופן ספונטני מהשטח או ממחקרי המשך שהחברה עושה לאחר תחילת השיווק. איסוף מידע באופן ספונטני ולא יזום מבטיח שתופעות יוצאות דופן יגיעו לידיעתן של חברות התרופות ללא ההטיות הכרוכות בחיפוש יזום. חברות התרופות ורשויות בריאות ברחבי העולם מתעדות כל מידע בטיחותי שהן מאתרות בנוגע לתרופה: תופעות לוואי שחוו מי שהשתמשו בתרופה, מידע על חוסר יעילות, טעויות בשימוש, שימוש בתרופה בזמן הריון או הנקה, ועוד (אפילו מידע על תופעות לוואי "טובות" אך לא צפויות). חברות התרופות מחויבות לדווח למשרדי הבריאות על כל המידע שמגיע אליה ועומד בתנאי הגשה. המידע מועבר ללא פרטים אישיים ומזהים.

מידע כזה יכול להגיע ממחקרים שהחברה מבצעת לאחר השיווק, ממאמרים שפורסמו בספרות (למשל מחקרים אוניברסיטאיים), מאנשי ונשות צוות רפואי שמדווחים על מטופליהם, ומהציבור הרחב שיכול לדווח ישירות לחברת התרופות או למשרד הבריאות.

אנשי המעקב התרופתי מקפידים לתעד פרטים רבים ככל האפשר, גם מידע שבמבט ראשון נראה לא רלוונטי, בשביל לבנות בסיס יציב לשלב הבא – ניתוח המידע. את המידע שנאסף בודקים ומנתחים באופן תקופתי, ומנסים לזהות תופעות ודפוסים חדשים.

ניתוח המידע נעשה הן על ידי חברות התרופות והן על ידי משרד הבריאות. הניתוח מתבצע על בסיס הנתונים המצטברים לאורך שנים מרחבי העולם. בודקים האם יש תופעות לוואי לא מוכרות שמדווחות באופן חוזר בהקשר לתרופה מסוימת, או תופעות לוואי מוכרות, ששכיחות הדיווח שלהן שונה מזו שדווחה במהלך הניסויים הקליניים, והאם ישנו ספק סביר בכך שיש קשר סיבתי בין תופעת הלוואי לבין התרופה. את המידע הזה משקללים עם הידע על יתרונותיה של התרופה, למי היא מיועדת, ומה חלופות הטיפול, וקובעים אם התועלת בנטילת התרופה שווה את הסיכון שבה.

האם עולים על משהו בצורה כזו? בהחלט! כל הזמן.

מנתונים שפורסמו על ידי משרד הבריאות בין השנים 2014 ו-2016 אותרו 850 סיכונים בטיחותיים פוטנציאליים לתרופות שונות המשווקות בארץ. מתוכם, 430 סיכונים דרשו חקירה נוספת ו-420 סיכונים הובילו לצעדים נוספים שנועדו מצד אחד למזער הסיכון של התרופות ומצד שני להמשיך לאפשר לשווק כמה שיותר תרופות נחוצות בישראל.

מה עושים עם המסקנות ואיך ממזערים את הסיכון?

הכול לפי חומרת המידע והסיכון. מידע על תופעת לוואי אפשרית יכול להתווסף לעלון התרופה (במקרה של סוגיה הנוגעת לבטיחות השימוש), כאזהרה לפני שימוש או כהתווית נגד, כלומר למי או מתי אסור להשתמש בתרופה. אם חשוב להעלות מהר יותר את מודעות הרופאים והמטופלים לנושא מסוים, ייתכן שיופץ מכתב לצוות הרפואי, לידיעתו ולידיעת המטופלים. לפעמים החברות יפיקו חומרי מידע המותאמים למטופלים ויפיצו אותם במרפאות, בבתי מרקחת ובדיגיטל. אם יימצאו אירועים הנובעים משימוש לא נכון, ייתכן שיהיה שינוי באריזת התרופה או בתנאי השיווק שלה. דוגמא קיצונית היא "תוכניות ניהול סיכונים של ניפוק מבוקר" שבהן רוקח לא יוכל לנפק את התרופה בלי שבדק שהמטופל עומד בתנאים מסוימים, למשל הצגת בדיקות דם חודשיות תקינות.

במקרים חמורים ונדירים, כאשר נמצא כי הסיכון עולה על התועלת, ייתכן שיופסק שיווק התרופה ויינתן טיפול חליפי, וייתכן שתתבצע משיכה מיידית של התרופה מהשוק (recall), ואזהרות יופצו לציבור על מנת שיפסיק להשתמש במוצר.

מי אחראי על כך?

על המעקב התרופתי אחראיות חברות התרופות ורשויות הבריאות. רשויות הבריאות בארץ ובעולם, בהובלת האיחוד האירופי וה-FDA, כתבו נהלים מחייבים בנושא מעקב תרופתי, ומקיימות מעקב הדוק אחרי חברות התרופות בנושאים אלו. כל חברה שמוכרת תרופות בארץ מחויבת להחזיק רופאה או רוקחת שקיבלה מינוי ממשרד הבריאות כאחראית "מעקב תרופתי" ותהיה ממונה על פיקוח על מאזן התועלת מול הסיכון של התרופות עליהן היא אחראית. הממונה מדווחת ישירות למשרד הבריאות מטעם חברת התרופות ומתריעה על כל סיכון שימצא. התפקיד נושא בחובו גם אחריות פלילית אישית אם הממונה מטעם משרד הבריאות מתרשלת בתפקידה.

רשות הבריאות האירופית, לדוגמה, מתחזקת רשימה של כל התרופות הרשומות אצלה, ומדריכה את החברות באיזו תדירות עליהן להגיש לה דו"ח בטיחות תקופתי עבור כל תרופה, ואיזה מידע צריך הדו"ח להכיל. דו"חות אלו מוגשים גם למשרד הבריאות בישראל. לאחר הגשת הדו"ח הוא מועבר למומחים בלתי תלויים מטעם רשות הבריאות, ואז לדיון בוועדות מומחים שמקבלות החלטות ומנחות את חברות התרופות איך לפעול. חברות התרופות נבדקות על ידי רשויות הבריאות כל הזמן. אם חברת תרופות לא תעמוד בדרישות המעקב התרופתי לאחר השיווק, היא עלולה לשאת בהשלכות כמו קנסות, הגבלת רישיונות שיווק של תרופות או אף שלילת רישיון שיווק התרופות.

למעשה, לא צריך לחכות לדו"ח התקופתי. חברות התרופות מעבירות באופן שוטף לרשויות הבריאות מידע על תופעות לוואי שמגיע אליהן (אפילו על מקרה בודד!), והרשויות יכולות להגיב ולדרוש המשך בדיקה או פעולות נוספות.

ומה כל אחד ואחת מאיתנו יכולים לעשות כדי לשמור על בטיחות התרופות?

פשוט מאוד – לדווח. כל אחד יכול לדווח ומעטים עושים זאת כיום, אך ההערכה היא שרק כ-5%-10% מתופעות הלוואי מדווחות. כל פעם שאנחנו או מישהו ממשפחתנו משתמשים בתרופה וחווים תופעת לוואי, אפשר לספר לרופא/ה או לרוקח/ת ולבקש מהם שידווחו, אפשר ליצור קשר עם חברות התרופות ולדווח להן, ואפשר לדווח ישירות למשרד הבריאות, בעזרת טופס מקוון המיועד לכך.

כך נעשיר את הידע על התרופה ונעזור לשמור על הבטיחות של כולנו.

לקריאה נוספת:

1. המחלקה לניהול סיכונים במשרד הבריאות
2. אתר רשות הבריאות האירופאית לנושא מעקב תרופתי, pharmacovigilance
3. הסבר על ועדות הבקרה של רשות הבריאות האירופאית
4. מצגת הסבר על מעקב תרופתי ב-FDA
5. מאמר סקירה מ-2018 המתאר את פעולות המעקב התרופתי
   Beninger P. (2018). Pharmacovigilance: An Overview. Clinical therapeutics, 40(12), 1991–2004.
6. מאמר הסוקר את התחום בישראל (2017)
   Schwartzberg, E., Berkovitch, M., Dil Nahlieli, D., Nathan, J., & Gorelik, E. (2017). Pharmacovigilance in Israel – tools, processes, and actions. Israel journal of health policy research, 6(1), 29.
7. אחראי בטיחות תרופתית – תקנות הרוקחים (תכשירים), סעיף 26